在骨髓（BM）和其他器官中恶性聚积。WM的治疗选择包括烷化剂、抗CD20单克隆抗体、蛋白酶体抑制剂和布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。研究发现在WM患者中，MYD88和CXCR4两个基因具有高度重现性的体细胞突变，这些突变能够影响患者的疾病表现、预后和对BTK抑制剂的治疗反应。目前WM仍无法治愈，需要新的治疗方法。
BCL2基因表达产物是正常和恶性细胞凋亡内在途径的重要调节因子。WM患者的异常浆细胞过度表达BCL2基因，特别是伴MYD88突变的WM患者。但是CXCR4突变情况对BCL2基因表达状态无明显影响。维奈克拉是一种口服BCL2抑制剂，被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和急性髓系白血病（AML）。体外试验发现维奈克拉能够诱导MYD88突变的WM细胞凋亡，使其对包括BTK抑制剂在内的化疗药物敏感，这些细胞经基因工程被改造为CXCR4野生型或突变型。在一项前瞻性I期临床试验中，所有WM患者（n=4）使用维奈克拉后，达到了主要缓解（major response）。基于此，有研究者开展了一项前瞻性、多中心II期临床试验，评估了维奈克拉用于既往接受过治疗的复发/难治性WM患者的安全性和有效性。
该研究为一项多中心、前瞻性II期临床试验（NCT02677324），自2016年6月至2018年2月招募了来自丹娜法伯癌症研究所、威尔康奈尔医学中心、希望之城国家医疗中心和斯坦福大学医疗中心的患者。数据截止日期为2020年12月31日。纳入标准：既往接受过治疗的WM成人患者；东部肿瘤协作组体能状态评分≤2；骨髓功能良好（中性粒细胞计数≥1.0K/uL、血小板计数≥50K/uL和血红蛋白≥8g/dL）；肌酐清除率≥50mL/min；肝功能良好；符合接受治疗标准。排除标准：疾病累及中枢神经系统（CNS）；活动性HIV；感染乙肝或丙肝；其他癌症治疗期间；怀孕或母乳喂养。纳入的前6例患者口服维奈克拉，每日一次200mg持续1周，随后每日400mg持续1周，随后每日800mg持续2年。从第7例患者开始，口服维奈克拉每日一次400mg持续1周，随后每日800mg持续2年。维奈克拉使用的前3天，所有患者接受了每日一次300mg的别嘌醇以及每日2L的引用水以预防肿瘤溶解。别嘌醇治疗持续4周。如果口服补液效果不佳，则在首剂维奈克拉使用前使用2L生理盐水静脉补液。研究主要终点为总缓解率（ORR），ORR包括微小缓解（minor response）率、部分缓解（PR）率、非常好的部分缓解（VGPR）率和完全缓解（CR）率；次要终点为主要缓解率、达缓解时间、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、至下次治疗时间（TTNT）和安全性。
最终，该研究纳入了32例患者接受维奈克拉治疗。既往治疗至维奈克拉首次使用的中位时间为9个月（范围：1-115个月）。7例患者在首次复发时接受了治疗，4例既往接受的药物为硼替佐米、和利妥昔单抗，1例为苯达莫司汀和奥法妥木单抗，1例为BTK抑制剂，1例为奥法妥木单抗。在11例难治性WM患者中，4例对基于蛋白酶体抑制剂的方案耐药，3例对BTK抑制剂耐药，2例对抗CD20单克隆抗体耐药，1例对苯达莫司汀和利妥昔单抗耐药，1例对磷脂酰肌醇3激酶抑制剂耐药。16例患者（50%）既往接受过BTK抑制剂治疗。所有患者（n=32）均伴有MYD88L265P突变；17例伴有CXCR4突变，其中12例为无义突变和5例为移码突变。与CXCR4未突变患者相比，伴CXCR4突变的患者淋巴结肿大（≥1.5cm）的可能性较小（12% vs 53%；P=0.01），以及血清β2微球蛋白量中位数较低（2.6 vs 4.9mg/dL；P=0.002）。具体基线。
ORR为84%（95%CI，66-95），其中VGPR率为19%（n=6）；PR率为61%（n=19）；微小缓解率为3%（n=1）。主要缓解率为81%（95%CI，63-93）。没有患者达到CR。难治性与复发性WM患者的ORR较低，分别为60%和95%（P=0.03）；既往接受过≥3线线治疗患者的ORR分别为63%和95%（P=0.04）。既往BTK抑制剂暴露和CXCR4突变状态与ORR无关。难治性WM患者的主要缓解率显著低于复发性WM患者（50% vs 95%；P=0.007）。无其他临床和基因组因素与主要缓解率相关。没有基线特征与VGPR相关。具体疗效性分析结果如图1。
中位随访33个月（范围：24-38个月），19例患者出现进展。中位PFS为30个月（95%CI，27-38）。12个月和24个月PFS率分别为83%（95%CI，64-93）和80%（95%CI，60-90）。WM为难治性以及既往接受过≥3线治疗与PFS较短相关。12例患者在使用维奈克拉后开始了新的治疗，未达到中位TTNT。30个月无后续治疗率为76%（57%-88%）。难治组30个月无后续治疗率低于复发组，分别为60%（95%CI，25-83）和85%（95%CI，60-95）（P=0.006）。数据截止时，32例患者均存活，30个月总生存（OS）率为100%（95%CI，89-100）。
7例（22%）患者减少了维奈克拉的用量，原因包括中性粒细胞减少症（n=2）、全血细胞减少症（n=1）、无法归因的疲劳（n=1）、腹泻（n=1）、多个2级事件（n=1）和依从性差（n=1）。剂量减少与ORR、主要缓解率、VGPR率和PFS无关（p0.05）。1例患者由于全血细胞减少早期停用维奈克拉。31例患者（94%）经历了≥2级不良事件。7例（22%）患者出现了4级不良事件，包括中性粒细胞减少症（n=6）和发热性中性粒细胞减少症（n=1）。1例全身淋巴结肿大（3.7cm）、脾肿大（27cm）和白细胞增多（59K/uL）的患者出现了实验室肿瘤溶解综合征（TLS），该患者进行了住院管理，并接受了静脉液体疗法和一剂拉布立酶（rasburicase）治疗。不良事件具体如表2。
维奈克拉对既往接受过包括BTK抑制剂在内其他治疗的WM患者是安全且高度有效的。CXCR4突变状态不影响治疗反应。当然，该研究还需要III期临床试验数据的进一步支持。
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